Restricción calórica y AMPK para la longevidad

Cada vez es mayor el interés de cómo estimular un envejecimiento saludable, ya no simplemente por el mero deseo de extender la vida, sino hacerlo con calidad y buena salud. En este artículo exploraremos la relación entre la restricción calórica y la AMPK, dos de las cuestiones más en estudio actualmente y que prometen un gran porvenir, destacando el potencial de la modulación de AMPK como una estrategia terapéutica para promover el envejecimiento saludable y la longevidad. Si estáis preparados, ya mismo comenzamos.

Hablemos de envejecer comiendo menos

El envejecimiento es un proceso biológico complejo caracterizado por el declive progresivo de la función fisiológica y un aumento en el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. A pesar de ser un aspecto inevitable de la vida, se han hecho esfuerzos significativos para entender y potencialmente modular este proceso. Una de las intervenciones dietéticas más estudiadas y prometedoras para promover la longevidad es la restricción calórica.

Esta intervención dietética es una estrategia valiosa para promover un envejecimiento saludable. Como decíamos antes, una de las más famosas es la restricción calórica sin desnutrición, que aumenta notablemente la longevidad y retrasa la aparición de enfermedades y patologías asociadas con la edad en la mayoría de los organismos modelo y mamíferos. DOI: 10.1016/j.mad.2005.03.012

La eficacia de esta intervención en un entorno clínico es limitada porque es difícil de mantener durante períodos prolongados de tiempo. Como resultado, los regímenes de alimentación alternativos se han vuelto cada vez más populares, incluido el ayuno intermitente y los ciclos repetidos de dieta que imitan el ayuno, temas que ya hemos tratado en nuestro blog.

Definida como una reducción en la ingesta calórica sin malnutrición, la restricción calórica ha demostrado extender la vida útil y retrasar la aparición de trastornos asociados a la edad en múltiples especies, incluyendo levaduras, gusanos, moscas, roedores y primates no humanos. Los mecanismos subyacentes a estos efectos no se comprenden completamente, pero investigaciones recientes apuntan al papel de sensores de energía celular, particularmente la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).

AMPK: sensor de energía celular

Un aspecto del metabolismo celular y la homeostasis energética es el mantenimiento de los derivados de adenosina: AMP, ADP y ATP a niveles relativamente constantes.

La AMPK es una quinasa serina/treonina altamente conservada que desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis energética celular. Actúa como un sensor de energía que se activa bajo condiciones de estrés energético, como niveles bajos de glucosa, hipoxia o ejercicio intenso. Cuando la relación intracelular de AMP/ATP aumenta, la AMPK se activa, lo que conduce a la estimulación de procesos catabólicos que generan ATP y a la inhibición de procesos anabólicos que consumen ATP.

A través de este mecanismo, la AMPK asegura que la célula se adapte a la escasez de energía.

• Hace más eficientes las vías de producción de energía, como la captación de glucosa y la oxidación de ácidos graso.
•  Reduce vías como la síntesis de proteínas y biosíntesis de lípidos.

Gracias a la regulación del equilibrio energético, la AMPK ha ganado popularidad en el contexto del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Al ser la AMPK una proteína quinasa heterotrimérica compuesta por una subunidad catalítica (α) y dos subunidades reguladoras (β y γ), éstas detectan niveles bajos de energía celular (cambios en la relación AMP/ATP). La unión de AMP a la subunidad γ induce un cambio que permite que la subunidad catalítica α sea fosforilada y activada por las proteínas quinasas activadoras de AMPK LKB1 y CAMKKβ. El AMP también contribuye a la activación de AMPK al reducir la desfosforilación de la subunidad catalítica α. La AMPK coordina la adaptación del metabolismo celular y el crecimiento a niveles reducidos de energía. Recientemente se ha descubierto que una de las dos subunidades catalíticas α de la AMPK (AMPKα2 o AAK-2) aumenta la longevidad. DOI: 10.1016/j.cub.2007.08.047

Restricción calórica y activación de AMPK

Entre los reguladores de la restricción calórica, la AMPK regula la homeostasis energética al aumentar la producción y reducir el desperdicio de energía en condiciones de baja energía. En eucariotas unicelulares, como las levaduras, detecta directamente el estado energético intracelular y modula la aptitud en respuesta a las condiciones nutricionales. Sin embargo, en eucariotas multicelulares, AMPK se expresa de forma ubicua y ha evolucionado para realizar funciones específicas y superpuestas dependiendo de los tejidos, como los tejidos neuronales y periféricos. En ratones, el AMPK hipotalámico integra señales de los tejidos periféricos a través de hormonas, incluidas la leptina y la grelina, que a su vez modulan la alimentación y el metabolismo.

En tejidos periféricos, como el hígado y los músculos, esta proteína regula de forma autónoma la oxidación de ácidos grasos, la lipogénesis, la captación de glucosa, la gluconeogénesis y la síntesis de proteínas a través de la fosforilación de varios objetivos, incluida la mTOR. Estos indican la evolución divergente del AMPK en ser sensor y efector para controlar la homeostasis energética de todo el organismo. Sin embargo, sigue siendo poco conocido si AMPK promueve la longevidad en los tejidos periféricos o a través de la señalización endocrina iniciada en las neuronas. https://doi.org/10.1038/s41467-023-35952-z

Mecanismos de la longevidad inducida por AMPK

El potencial de la AMPK para promover la longevidad puede atribuirse a varios mecanismos clave. Primero, la activación de AMPK mejora la biogénesis mitocondrial, que es esencial para mantener la producción de energía celular y reducir la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Los estudios han demostrado que la disfunción mitocondrial es una característica del envejecimiento, y al mejorar la función mitocondrial, la AMPK ayuda a mantener la salud celular.

Además, la AMPK promueve la autofagia, un proceso crucial para la degradación y el reciclaje de proteínas y orgánulos dañados. La autofagia mejorada se ha asociado con una mayor esperanza de vida en múltiples organismos modelo, lo que sugiere que la autofagia mediada por AMPK podría ser un mecanismo vital para promover la longevidad.

Por último, la activación de AMPK inhibe la vía del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR), un regulador central del crecimiento y la proliferación celular. Al suprimir la actividad de mTOR, la AMPK promueve un estado de crecimiento celular reducido y mayor resistencia al estrés, ambos conducentes a la longevidad.

Cómo inducir la activación de AMPK

El descubrimiento de las funciones celulares críticas de la AMPK ha llevado a la identificación de un gran número de productos que puede activarla. Hasta la fecha, se han descubierto más de 100 productos naturales, muchos utilizados en la medicina oriental desde hace siglos.

Muy pocos modulan directamente a la proteína pero se espera que tengan efectos independientes de la AMPK primordial. Por ejemplo, se ha demostrado que el salicilato se une directamente a la AMPK, aunque también se une y modula la actividad de otras enzimas celulares. Algunos de estos compuestos, activan indirectamente la AMPK al inhibir la cadena respiratoria mitocondrial, tales como la berberina. DOI: 10.15190/d.2015.45

Aunque las intervenciones de estilo de vida como la restricción calórica y el ejercicio son las formas más naturales de activar la AMPK, los agentes farmacológicos ofrecen una alternativa atractiva para las personas que pueden no ser capaces de adherirse a estas prácticas. En particular, la metformina ha ganado atención no solo por sus efectos hipoglucemiantes sino también por su posible papel en la promoción de la longevidad. Se ha propuesto que la activación de AMPK por la metformina conduce a una mejor sensibilidad a la insulina, mejora de la función mitocondrial y reducción de la inflamación, todo lo cual es beneficioso para un envejecimiento saludable. El resveratrol, un polifenol encontrado en uvas y vino tinto, también ha demostrado activar la AMPK, imitando algunos de los efectos metabólicos de la restricción calórica.

La Berberina como activador de AMPK

La evidencia ha indicado que la resistencia a la insulina y el deterioro cognitivo comparten la misma patogénesis, y la berberina podría revertir las anomalías del metabolismo de la glucosa y la disfunción mitocondrial muscular inducidas por una dieta alta en grasas. La berberina mejoraría a través de la activación de la vía AMPK/SIRT1/PGC-1α, las reducciones relacionadas con el envejecimiento de la capacidad cognitiva y la función muscular en ratas envejecidas.

Para comprobarlo, se realizó un estudio para investigar si la berberina podría usarse como un fármaco antienvejecimiento para prevenir los déficits cognitivos y la disfunción muscular en el envejecimiento natural. Los resultados mostraron que la administración de este complemento durante 6 meses mejoró significativamente los déficits cognitivos y la resistencia a la insulina en ratas que envejecieron naturalmente.

Además, el tratamiento con berberina ayudó a normalizar la alineación desordenada y la disminución del número de fibras musculares en el músculo esquelético de ratas de 24 meses. También, la berberina disminuyó los niveles de ROS tanto en el suero como en el músculo esquelético de ratas de 24 meses y aumentó la expresión proteica de p-AMPK, SIRT1 y PGC-1α, lo que se tradujo en un aumento en la producción de ATP en el músculo esquelético de esas ratas. https://doi.org/10.1007/s12603-018-1015-7

Conociendo más la Berberina

La berberina podría inhibir la respiración mitocondrial al dirigirse al complejo I, lo que provocaría una fuga de electrones que causa una mayor tasa de producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) en las mitocondrias. Las ROS podrían transducir señales al núcleo desencadenando la oxidación de varios residuos reactivos de Cys de manera dependiente de redox.

La modificación redox de las proteínas podría translocarse y acumularse en el núcleo para inducir genes de defensa antioxidantes del huésped, como la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (KEAP1) de mamíferos, el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2). También se propuso a la berberina como un posible agente antienvejecimiento y exhibió un efecto neuroprotector a través de la vía mediada por ROS.

De esta manera, un aumento transitorio en los niveles de ROS inducido por una dosis baja de berberina puede proteger a las células a través de un posible mecanismo de retroalimentación involucrado en las vías de defensa antioxidante o de defensa contra el estrés, como la vía de señalización Nrf2, para resistir un daño mayor inducido por el estrés posterior. https://doi.org/10.1186/s10020-020-0136-8

Active Berberina

Active Berberina de Salengei contiene extracto seco de agracejo (Berberis aristata DC.), además de extracto de morera blanca (Reducose®), vitamina E y cromo. Se recomienda la administración 2 cápsulas 10 minutos antes de una de las comidas principales. Esta dosificación permite un mantenimiento constante de los niveles en plasma, lo que favorece la activación sostenida de la AMPK, simulando los efectos beneficiosos de la restricción calórica y mejorando la eficiencia energética celular.

El uso de complementos alimenticios a base de berberina, como el de Salengei, podría ser una herramienta útil para aquellas personas que buscan potenciar la activación de AMPK a través de medios adicionales a los cambios dietéticos y de estilo de vida. Sin embargo, se recomienda siempre consultar con un profesional de la salud antes de iniciar cualquier régimen de suplementación, especialmente en el contexto de enfermedades crónicas o el uso de otros medicamentos.

Conclusión

Ya hemos comprobado la conexión entre la restricción calórica, la activación de AMPK y la longevidad, lo que ha abierto nuevas vías para el desarrollo de terapias antienvejecimiento. Sin embargo, la traducción de estos hallazgos a la práctica clínica sigue siendo un desafío. Aunque se ha demostrado que la restricción calórica extiende la vida útil en modelos animales, a largo plazo en humanos puede ser difícil de mantener y no ser factible para todos.

Como resultado, existe un creciente interés en identificar compuestos que puedan imitar los efectos de la restricción calórica activando la AMPK. Actualmente, la metformina se está estudiando en ensayos clínicos para evaluar su potencial como medicamento antienvejecimiento, y la investigación sobre otros activadores de AMPK continúa expandiéndose.

De momento, la restricción calórica representa una de las intervenciones más sólidas y estudiadas para promover la longevidad, y se cree que sus efectos se deben, al menos en parte, a la activación de AMPK. Como regulador maestro de la homeostasis energética, la AMPK mejora la eficiencia metabólica, mejora la resistencia al estrés y promueve procesos que son esenciales para el mantenimiento y la supervivencia celular.