Vacunas para la COVID-19
En este artículo brindaremos algunas pautas para conocer un poco más acerca de las diferentes vacunas que existen en el mundo para combatir la mayor pandemia global que se registre en las últimas décadas.
Originada en China a finales de 2019, rápidamente se extendió a todo el mundo en cuestión de semanas y casi ningún país fue eximido de su viralidad. A la fecha sólo quedan libres del virus un puñado de países en el globo: Palaos, Naurau, Kiribati, Tuvalu y Tonga, todos ellos insulares y ubicados sobre el Océano Pacífico.
Las primeras predicciones
En abril de 2015, Bill Gates, fundador de Microsoft y tercer hombre con mayor riqueza en el mundo, advertía que el próximo desastre que ocurriría en las décadas venideras no sería por guerras nucleares, sino por una pandemia. Y más específicamente, la provocada por un virus. “No estamos listos para la próxima epidemia” decía en una charla TED. Cuatro años más tarde, sus palabras se volvieron una realidad.
Bill Gates: “If anything kills over 10 million people in the next few decades, it’s most likely to be a highly infectius virus, rather than a war.”
¿Es Bill Gates un visionario? ¿Utiliza poderes sobrenaturales para hacer este tipo de predicciones? La respuesta es no. Su observación se basa en los inmensos presupuestos que los gobiernos de todo el mundo destinan al armamento nuclear, en vez de a la inversión en salud pública así como en investigación y desarrollo.
¿Qué es el SARS-CoV-2?
Los coronavirus (CoV) en sentido amplio son un grupo de virus ARN de cadena simple con envoltura. Estos pertenecen a la subfamilia Orthocoronavirinae, familia Coronaviridae, en el orden Nidovirales. Se clasifican en cuatro géneros: alfa, beta, gamma y delta coronavirus. Los dos primeros pueden infectar al ser humano. Son agentes patógenos que pueden ser transmitidos a los animales y al hombre y tienen una distribución mundial.
https://revistas.udea.edu.co/index.php/iatreia/article/view/341260
El SARS-CoV-2 es un virus envuelto que consta de un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de alrededor de 30 kb.
La historia del SARS-CoV-2 o más comúnmente conocido como coronavirus, causante de la enfermedad COVID-19 podría haber iniciado en un animal (o en un laboratorio según se está investigando, pero a través de un animal es lo habitual y lo que hoy nos ocupa en nuestra argumentación) y es por ello que los estudios afirman que es una zoonosis. Según la OMS, una zoonosis es una enfermedad infecciosa que ha pasado de un animal a humanos. Las zoonosis representan un gran porcentaje de todas las enfermedades infecciosas recientemente identificadas, así como de muchas de las ya existentes.
¿Cómo lo tratamos?
Muchas de las enfermedades que conocemos pueden tratarse a través de medicamentos, pero cuando hablamos de virus, la manera más efectiva es a través de la inmunidad, y allí entran en juego las vacunas.
Hasta el momento existen muy pocas vacunas de diferentes laboratorios que se administran en todo el mundo y algunas de ellas son:
Vacunas de ARN mensajero:
- Tozinamerán de Pfizer-BioNTech. Es de ARNm que codifica la proteína S encapsulada en nanopartículas lipídicas.
- mRNA-1273 de Moderna. Funciona ídem a la anterior.
Vacunas de coronavirus inactivado:
- BBIBP-CorV de Sinopharm
- CoronaVac de Sinovac Biotech
- WIBP del Wuhan Institute of BioProducts (Sinopharm) y la Chinese Academy of Sciences.
Vacunas de vectores virales:
- Sputnik V de Gamaleya o más conocida como “vacuna rusa”. Adenovirus Ad5 y Ad26.
- AZD1222 de Oxford –AstraZeneca. Adenovirus de chimpancé no replicativo que vehiculiza la proteína S.
- Ad5-nCoV de CanSino Bio. Adenovirus Ad5.
- Ad26.COV2.S de Janssen, laboratorio de Johnson & Johnson. Adenovirus Ad26.
Vacuna de antígenos peptídicos:
- EpiVacCorona del Vektor Institute, que es otro laboratorio ruso.
- NVX-CoV2373 de Novavax
Pero darle pelea a este virus no es necesario solamente investigar para crear una vacuna, sino que se deben pensar en su desarrollo, producción y por último, la parte más dificultosa, los ensayos clínicos y su posterior logística.
Investigación y desarollo
Generar una vacuna para el coronavirus supone varios retos, algunos de ellos se han alcanzado con impresionante velocidad, como la etapa de exploración e investigación del virus. Normalmente esta etapa tarda entre dos a cuatro años, pero en el caso de la COVID-19, sólo fueron necesarios un par de meses. Debido a la colaboración mundial entre diferentes universidades, grupos de investigadores y laboratorios privados, nunca antes fue tan rápido elaborar un proyecto en conjunto a escala global. En esta colaboración tuvo un papel preponderante la CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations). Para comprender la patogenicidad y el potencial antigénico del SARS-CoV-2 y desarrollar herramientas terapéuticas acordes, es esencial perfilar el repertorio completo de sus proteínas expresadas. El mapa actual de la capacidad de codificación del SARS-CoV-2 se basa en predicciones computacionales y se basa en la homología con otros coronavirus. Como el complemento proteico varía entre los coronavirus, especialmente en lo que respecta a la variedad de proteínas accesorias, es crucial caracterizar el rango específico de proteínas del SARS-CoV-2 de una manera no sesgada y abierta.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2739-1
Lo primero en compartirse fue la secuenciación genómica del virus. El estudio analizó 95 secuencias del genoma completo del SARS-CoV-2 que estaban disponibles en el GenBank, el National Microbiology Data Center (NMDC) y el NGDC Genome Warehouse.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452014420300960
En segundo lugar se investigan las diferentes variantes para identificar a los antígenos naturales o sintéticos que podrían ayudar a prevenir o tratar la enfermedad. Estos antígenos podrían incluir partículas similares a virus, virus inactivados u otras sustancias derivadas de patógenos.
Etapas preclínicas
Una vez que se desarrolla el prototipo de la vacuna, hay que demostrar si el candidato cumple con una serie de requisitos en cultivos de tejidos o cultivos celulares, como que la vacuna produce la proteína S, sin mutaciones, forma oligómeros (trímeros), está glicosilada, se localiza en la membrana de la célula, y que la secuencia del gen S no se vea alterada y se mantiene de forma estable durante múltiples crecimientos y pases sucesivos.
El siguiente paso, consiste en demostrar la inmunogenicidad de la vacuna. Esto se hace en al menos dos modelos animales experimentales, generalmente ratones o monos. Aquí se administra en forma de una o dos dosis separadas por dos a cuatro semanas. Durante el proceso se compara con grupos control.
Al cabo de dos semanas después de la última dosis, se obtienen muestras de sangre y tejidos como el bazo y órganos linfoides para analizar la producción de anticuerpos en suero y la respuesta de células T, respectivamente. Para que los resultados obtenidos sean prometedores deben demostrar que la vacuna produce anticuerpos frente a la proteína S viral, así como otros dirigidos a la región RBD y demás dominios de la proteína S, y que estos anticuerpos son neutralizantes frente al virus. También se debe demostrar que en los órganos linfoides de los animales analizados se producen células T con capacidad para reconocer a una célula infectada por el virus SARS-CoV-2 y destruirla.
En el caso de las vacunas basadas en adenovirus, en ARNm o en virus inactivado, los resultados obtenidos en modelos de ratón y monos demuestran que inducen respuestas inmunitarias específicas del tipo Th1, con producción de anticuerpos neutralizantes, activación de células T y control de la infección por SARS-CoV-2 mayoritariamente en las vías respiratorias bajas, con reducido efecto sobre el virus en las vías respiratorias altas.
Comienza la vacunación
Para llevar a cabo los ensayos clínicos en humanos el primer paso es la producción de lotes de fabricación de la vacuna por una empresa en condiciones de buenas prácticas de fabricación. La producción de vacunas basadas en vectores virales utiliza células de cultivo, que pueden ser primarias o estables, que se infectan con el vector viral y después de varias etapas de fraccionamiento se obtiene la vacuna que se distribuye en viales.
En el caso de los vectores de ARNm, se utiliza un sistema de amplificación del gen S del virus basado en un plásmido que contiene el gen S bajo el promotor de la polimerasa T7 y que, al añadir dicha enzima produce millones de copias en forma de ARNm que se purifican fácilmente.
Para aquellas que son ADN dependientes, se parte de un plásmido que se purifica fácilmente en células bacterianas como E. coli. En el caso de virus inactivado se procede a la infección de células sensibles al virus, posterior purificación del virus e inactivación por métodos físicos o químicos. Para subunidades como la proteína S, ésta se obtiene a partir de la incorporación del gen S bien en células eucariotas con liberación al sobrenadante y purificación por métodos de fraccionamiento de proteínas; alternativamente se obtiene la proteína S a partir de cultivos de células de insecto infectadas con un baculovirus que expresa dicha proteína. https://www.ciencia.gob.es/stfls/MICINN/Ministerio/FICHEROS/VACUNAS_GTM_COVID19.pdf
Ensayos clínicos
La demostración de respuesta inmunitaria en al menos dos modelos animales es indicador de que la vacuna puede proseguir a las fases clínicas. Aquí se ve que la vacuna induzca la producción de anticuerpos neutralizantes y activación de linfocitos T específicos para el SARS-CoV-2. También se debe observar que no produzca efectos adversos como incremento de la capacidad infectiva del virus en los vacunados.
El proceso de producción de las vacunas es un proceso largo que requiere, según la Farmacopea Europea, de la validación de la vacuna y seguridad de que está libre de agentes no deseables para que pueda ser utilizada en los ensayos clínicos de fases I/II/III.
La fase I incluye un número reducido (de entre 20 a 80) personas sanas. Normalmente se reclutan grupos de personas para demostrar la seguridad de la vacuna, incluida la inmunogenicidad y efecto de dosis.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0952791518300074
Durante la fase II el número de personas se incrementa a cientos de voluntarios sanos para confirmar la seguridad y al mismo tiempo determinar la inducción de respuestas inmunitarias, anticuerpos neutralizantes y activación de linfocitos T con capacidad para reconocer y destruir a la célula infectada. Los ensayos son aleatorios y controlados. Si la vacuna no produce efectos adversos y confiere inmunidad con producción de anticuerpos neutralizantes y activación de linfocitos T (CD4+ y CD8+) específicos, se continúa hacia la siguiente fase clínica.
La fase III se realiza con miles de voluntarios comparando los que reciben la vacuna en relación a los que se les administra un placebo, para determinar la seguridad, ya en una amplia población, y su capacidad de proteger frente al virus en comparación con el grupo control. En general los ensayos en Fase III son aleatorios, de doble ciego y multicéntricos, de manera que ni los sanitarios que administran la vacuna, ni los voluntarios participantes saben lo que reciben.
Además, la fase III requiere de un número amplio de personas sanas en zonas con altas incidencias de infección por el coronavirus, para obtener datos estadísticos que sean significativos a la hora de estimar la eficacia de la vacuna. Esta fase es la más crítica y donde pueden descartarse candidatos vacunales que están actualmente en experimentación.
Conclusión
Como habéis podido ver, estamos en tiempos de grandes desafíos tanto a nivel tecnológico como humanitario. Hasta el momento de la redacción de este artículo (mediados de febrero de 2021), los avances siguen siendo imparables y se cuentan en cuestión de horas. Nadie sabe a ciencia cierta cómo ni cuándo tendremos controlada la pandemia y si ello se hará o deberemos adaptarnos a convivir con este virus así como lo hemos hecho con otros, tales como la influenza. Lo cierto es que nunca antes en la historia de la humanidad se había desarrollado un proyecto tan descomunal, ambicioso y con beneficios para el planeta entero. Lo que iremos descubriendo con el tiempo será si todos los seres humanos tendrán el mismo acceso a este hito histórico, pero eso será tema para otro artículo. Nos vemos en la próxima entrega.
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