Hoy tratamos un nuevo tema sobre el antienvejecimiento. Nos gustaría darle vuelta al concepto, porque envejecer es bueno, pero si lo hacemos con salud y vitalidad, pues mucho mejor.

Nuestro tema de hoy es la fisetina y el envejecimiento celular. En las próximas líneas podréis comprobar cómo esta sustancia, tan presente en nuestro quehacer cotidiano, tendría unas impresionantes funciones para revertir el envejecimiento de nuestras células, para que éstas se conserven activas y funcionales por más tiempo. Aquí comenzamos.

El envejecimiento  

Ya hemos hablado bastante acerca del tema envejecimiento y sus diferentes teorías, pero hoy nos enfocaremos en la fisetina como molécula representando un principio activo. Hace casi seis décadas se descubrió el fenómeno de la capacidad finita de proliferación de los fibroblastos humanos (Hayflick, 1965), iniciando un período de extensos estudios sobre los mecanismos de detención del crecimiento celular, particularmente en relación con las causas del proceso de envejecimiento.

Según hallazgos recientes, la senescencia celular, que es esencialmente permanente, parece desempeñar papeles distintos en la fisiología normal y en diversas patologías. Los fenotipos de células senescentes, que normalmente secretan proteínas proinflamatorias y apuntan a la apoptosis, pueden someterse a ciertos modos de intervención farmacológicamente inducida que conducen a la reversión del destino celular.

Si recordamos la teoría, el envejecimiento es un proceso altamente maleable que puede modularse de diferentes maneras, como con la restricción calórica, el ayuno intermitente, el ejercicio y una dieta basada en plantas ricas en fitoquímicos. El uso de compuestos bioactivos para eliminar las células senescentes ha surgido recientemente como un enfoque prometedor para retrasar el envejecimiento y reducir la gravedad de las enfermedades crónicas.

¿Qué es la fisetina?

La fisetina (3,3′,4′,7-tetrahidroxiflavona) es un flavonol que se ha identificado como metabolito secundario de muchas plantas, que se encuentra en sus partes verdes, frutos, así como en la corteza y la madera. Esta sustancia comparte distintas propiedades antioxidantes con una gran cantidad de otros polifenoles vegetales. Además, exhibe una actividad biológica específica de considerable interés en cuanto a la protección de macromoléculas funcionales frente al estrés oxidativo. Por otro lado, muestra potencial como agente antiinflamatorio, quimiopreventivo, quimioterapéutico y recientemente también senoterapéutico. DOI: 10.1017/jns.2016.41

Los antioxidantes derivados de la dieta se están investigando cada vez más por sus efectos promotores de la salud, incluido su papel en la quimioprevención del cáncer. En general, los antioxidantes de origen vegetal han recibido mucha atención, ya que pueden consumirse durante períodos de tiempo más largos con muy pocos o casi ningún efecto adverso. Recordemos que los flavonoides son una clase de pigmentos vegetales ampliamente distribuidos, que se consumen regularmente en la dieta humana debido a su abundancia.

Actualmente se estudia a la fisetina como uno de los componentes vegetales de la dieta y su papel como importante factor modulador epigenético del estado de salud. Esta sustancia está presente en productos alimenticios naturales, distribuida de la siguiente manera: fresas (Fragaria sp. 160 μg/g), manzanas (Malus sp. 26,9 μg/g), caquis (Diospyros sp. 10,6 μg/g), raíces de loto (Nelumbo sp. 5,8 μg/g), cebollas (Allium sp. 4,8 μg/g), uvas (Vitis sp. 3,9 μg/g), kiwis (Actinidia sp. 2,0 μg/g), melocotones (Prunus sp. 0,6 μg/g), pepinos (Cucumis sp. 0,1 μg/g) y tomates (Solanum sp. 0,1 μg/g). Se estima que la ingesta diaria humana promedio es de alrededor de 0,4 mg. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.12.005

 La razón de este interés surge de observaciones relativamente recientes de que la fisetina no sólo es particularmente eficaz como agente antioxidante, sino que también muestra una notable selectividad a la hora de influir en múltiples procesos biológicos considerados cruciales para la homeostasis biológica.

Además de la actividad antibiótica, la fisetina comparte una actividad antioxidante distinta con muchos otros compuestos polifenólicos, lo que fue confirmado por varios modelos in vitro e in vivo. Además, los efectos antioxidantes y, en particular, la inducción de la síntesis de glutatión, se consideran importantes en lo que respecta a la neuroprotección. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4901

Otras actividades en esta línea incluyen la mejora de la memoria a largo plazo, efectos antidepresivos, inhibición de la lesión por reperfusión isquémica y mejora de los déficits de comportamiento después de un accidente cerebrovascular.

¿Cómo funciona?

La química de los fenólicos simples es bastante complicada, y comprende la reactividad de radicales libres, ionoradicales y estructuras iónicas orgánicas resultantes de la transferencia de protones. Las estructuras polifenólicas extendidas mediante la inclusión de un anillo de catecol son particularmente susceptibles a la deslocalización electrónica aromática específica que puede involucrar, como resultado del contacto con los aceptores de hidrógeno, estructuras de quinona y dicetona vecinal. https://doi.org/10.1080/10408390701856223

Recientemente se ha demostrado que este compuesto natural podría modular diferentes vías pleiotrópicas (fosfatidilinositol-3-quinasa/proteína quinasa B/diana de rapamicina en mamíferos (PI3K/Akt/mTOR) y p38, proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK)-dependiente de factor kappalight-potenciador de la cadena de células B activadas (NF-κB)) que ejerce una gran cantidad de efectos biológicos que incluyen efectos antiinflamatorios, hipolipidémicos, hipoglucemiantes, antioxidantes, neuroprotectores, antiangiogénicos y antitumorales. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174492

Enfermedades neurológicas

Cada vez está más claro que las enfermedades neurológicas son multifactoriales e implican alteraciones en múltiples sistemas celulares. Por lo tanto, si bien cada enfermedad tiene sus propios mecanismos y patologías de iniciación, ciertas vías comunes parecen estar involucradas en la mayoría, si no en todas, las enfermedades de este tipo. Por lo tanto, es poco probable que modular un solo factor sea eficaz para prevenir el desarrollo de la enfermedad o ralentizar su progresión. Un mejor enfoque es identificar moléculas pequeñas (< 900 Daltons) que tengan múltiples actividades biológicas relevantes para el mantenimiento de la función cerebral.

La fisetina no sólo tiene actividad antioxidante directa, sino que también puede aumentar los niveles intracelulares de glutatión, el principal antioxidante intracelular. También puede activar vías de señalización clave del factor neurotrófico, tiene actividad antiinflamatoria e inhibe la actividad de las lipoxigenasas, reduciendo así la producción de eicosanoides proinflamatorios y sus subproductos. https://doi.org/10.2741/S425

En el estudio que presentaremos a continuación, se intentó evaluar el papel potencial de la fisetina como mimético de restricción calórica para la neuroprotección en modelos de envejecimiento natural y acelerado inducido por D-galactosa en ratas. Para ello, se suplementó durante seis semanas con 15 mg/kg de peso corporal de fisetina a ratas jóvenes envejecidas para el estudio con D-gal 500 mg/kg de peso corporal por vía subcutánea y también a ratas envejecidas naturalmente. Se realizó un análisis de la expresión génica con reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) para evaluar la expresión de genes marcadores de autofagia, neuronales, de envejecimiento e inflamatorios. También se evaluó la muerte celular apoptótica y las actividades del transportador de iones unidos a la membrana sinaptosómica en los tejidos cerebrales.

Los datos demostraron que la fisetina disminuyó significativamente el nivel de prooxidantes y aumentó el nivel de antioxidantes. Además, también mejoró la despolarización de la membrana mitocondrial, la muerte celular apoptótica y las alteraciones en las actividades de los transportadores de iones unidos a la membrana sinaptosómica en el cerebro de las ratas envejecidas. Los datos de RT-PCR revelaron que la fisetina regulaba positivamente la expresión de genes de autofagia (Atg-3 y Beclin-1), sirtuina-1 y marcadores neuronales (NSE y Ngb), y regulaba negativamente la expresión de genes inflamatorios (IL-1β y Genes TNF-α) y Sirt-2 respectivamente en el cerebro envejecido. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.11.004

La acción en las mitocondrias

La acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS) debido al deterioro funcional de las mitocondrias relacionado con la edad es más pronunciada en los tejidos que consumen mucha energía, como el músculo esquelético, el corazón y el cerebro. El aumento de ROS relacionado con la edad juega un papel esencial en la apoptosis de los miocitos en el corazón envejecido y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, incluida la aterosclerosis. La evidencia emergente sugiere que el daño oxidativo inducido por ROS contribuye al envejecimiento cerebral. La muerte de las células neuronales y gliales es una causa importante del envejecimiento cerebral. Los niveles elevados de ROS también se correlacionan con un aumento de la neuroinflamación relacionado con la edad, lo que puede conducir a la neurodegeneración.

Para determinar la actividad eliminadora de radicales, un estudio midió el porcentaje de inhibición del radical 2,2-difenil-1-picrilhidracilo (DPPH) con diferentes concentraciones de fisetina. Hubo un aumento dependiente de la dosis en la actividad eliminadora de radicales de la fisetina. El porcentaje de inhibición del radical DPPH fue sólo del 11,1 ± 0,52 % para 0,001 g/l de fisetina. Sin embargo, el efecto de inhibición aumentó a 76,9 ± 0,37 % para 0,1 g/l de fisetina y 89,0 ± 0,57 % para 2 g/l de fisetina. Además de la actividad eliminadora de radicales in vitro, se examinó el efecto de la fisetina sobre los niveles celulares de ROS in vivo, los cuales disminuyeron significativamente en los animales tratados frente al control. https://doi.org/10.3390/ph15121528

Efectos en el glutatión intracelular

La fisetina no sólo tiene actividad antioxidante directa sino que también puede aumentar los niveles intracelulares de glutatión, el principal antioxidante intracelular. El compuesto también puede mantener la función mitocondrial en presencia de estrés oxidativo. Además, tiene actividad antiinflamatoria contra las células microgliales e inhibe la actividad de la 5-lipoxigenasa, reduciendo así la producción de peróxidos lipídicos y sus subproductos proinflamatorios.

El glutatión desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis redox celular. Un número bastante significativo de estudios ha demostrado disminuciones dependientes de la edad en el glutatión total. Las disminuciones relacionadas con la edad que se observan en muchos estudios podrían deberse a un mayor consumo, una disminución de la producción o una combinación de ambos. Un mayor consumo sería consistente con un aumento en la producción de ROS con la edad. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la disminución de la producción también juega un papel importante en la disminución del GSH cerebral con la edad.

¿Cómo mantiene la fisetina los niveles de glutatión? En general, los niveles intracelulares están regulados por una serie compleja de mecanismos que incluyen la disponibilidad y el transporte de sustrato, las tasas de síntesis y regeneración, la utilización de glutatión y el flujo de salida a los compartimentos extracelulares. Debido a que el glutamato y la glicina se encuentran en concentraciones intracelulares relativamente altas, la cisteína limita la síntesis de glutatión en muchos tipos de células, incluidas las nerviosas. En el entorno extracelular, la cisteína se oxida fácilmente para formar cistina, por lo que, para la mayoría de los tipos de células, los mecanismos de transporte de cistina son esenciales para proporcionarles la cisteína necesaria para la síntesis de glutatión. https://doi.org/10.1007/s12263-009-0142-5

ACTIVE REVIVE CELULAR

Active Revive Celular, además de contener cantidades suficientes de fisetina, suma en forma sinérgica otros compuestos que citamos a continuación. 

• · El té verde es rico en polifenoles, dentro de los cuales destacan las catequinas. De estas, la más abundante es la epigalocatequingalato (EGCG), con alto poder antioxidante.

• · La quercetina es un flavonoide que se encuentra en gran variedad de alimentos: manzanas, cebollas, bayas, brócoli, espinacas. Tiene propiedades con efecto antiaging a nivel celular al mejorar su función, mejora la función mitocondrial y reduce la inflamación y el estrés oxidativo.

• · La curcumina es un polifenol de la familia de los curcuminoides que se encuentra en los rizomas de la cúrcuma. Algunas de las propiedades antiaging de la curcumina incluyen la inhibición de ciertas vías de señalización proinflamatorias y citocinas: TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8 y proteína quimiotáctica de monocitos 1 [MPC-1], activador transductor de señal de transcripción (STAT), receptor (PPAR-γ), factor de transcripción activador 3 (ATF3), proteína homóloga C/EBP (CHOP) y las enzimas inflamatorias inducibles cilclooxigenasa- (COX-) 2 y metaloproteinasas. Disminuye del estrés oxidativo mediante el aumento de la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y disminución de los niveles de malondialdehído(MDA) y lipofuscina. Modula las principales vías de señalización que influyen en la longevidad como IIS, mTOR, PKA y FOXO. Además, posee efectos horméticos, a través de la estabilización de Nrf2 y mejora de la expresión de HO-1.

• · El Reishi es un hongo medicinal utilizado durante siglos por la medicina tradicional china y japonesa. Estudios en células humanas cultivadas con este hongo han demostrado que puede aumentar la longevidad al inducir la autofagia y resistencia al estrés. Tiene efectos antioxidantes y antiinflamatorios y además reduce la inflamación y mejora la función cognitiva.

• · Y como siempre, también hemos sumado las excelentes funciones del resveratrol, la vitamina C, Coenzima Q10, pirroloquinolina (PQQ), berberina y astaxantina como colaboradores esenciales de este preparado.

Conclusión

Aún se desconocen los determinantes fisiopatológicos que conducen al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas con este proceso. La falta de comprensión de los muchos de los mecanismos subyacentes a la aparición del envejecimiento y las patologías relacionadas representa un obstáculo para el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas.

La evidencia reciente sugiere, sin embargo, que la acumulación de células senescentes con el envejecimiento puede contribuir a la aparición de enfermedades y afecciones crónicas y relacionadas con la edad. Sus efectos perjudiciales parecen estar determinados por cambios metabólicos y una mayor generación de especies reactivas de oxígeno.

En este caso, la fisetina ha demostrado poseer un amplio abanico de funciones que retrasarían y hasta prevendrían los efectos deletéreos del envejecimiento.

La evidencia científica, que demuestra la eficacia mediante la eliminación de células senescentes en la modulación positiva de enfermedades inflamatorias, ha despertado el interés en el desarrollo de estrategias terapéuticas para la eliminación de células senescentes, indicadas como “senoterapia” en ausencia de modificaciones genéticas.

En este sentido, se ha demostrado que la fisetina actúa como un agente senoterapéutico capaz de prolongar la vida útil, reducir los niveles de especies reactivas del oxígeno y mejorar las respuestas celulares antioxidantes.